Makrolid antibiotika

Macrolider er en klasse af antibiotika, hvis basis den kemiske struktur er en makrocyklisk lactonering. Afhængigt af antallet af carbonatomer i ringen er makrolider opdelt i 14-leddet (erythromycin, roxithromycin, clarithromycin), 15-ledet (azithromycin) og 16-ledet (midecamycin, spiramycin, josamycin). Den vigtigste kliniske betydning er aktiviteten af ​​makrolider mod gram-positive cocci og intracellulære patogener (mycoplasma, chlamydia, campylobacter, legionella). Macrolider er blandt de mindst giftige antibiotika.

Macrolid klassificering

Handlingsmekanisme

Den antimikrobielle effekt er forårsaget af en krænkelse af proteinsyntese på mikrobiellcelleens ribosomer. Makrolider har som regel en bakteriostatisk virkning, men i høje koncentrationer er i stand til at handle bakteriedræbende mod GABHS, pneumokokker, kighoste og difteripatogener. Macrolider udviser PAE mod gram-positive cocci. Ud over den antibakterielle virkning har makrolider immunmodulerende og moderat antiinflammatorisk aktivitet.

Aktivitetsspektrum

Macrolider er aktive mod gram-positive cocci, såsom S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (undtagen MRSA). I de senere år er der konstateret en stigning i resistens, men i nogle tilfælde kan 16-ledige makrolider forblive aktive mod pneumokokker og pyogene streptokokker, der er resistente over for 14- og 15-ledede lægemidler.

Makrolider virker på kropsgenererne af kighoste og difteri, moraccella, legionella, campylobacter, listeria, spirocheter, chlamydia, mycoplasmer, ureaplasma, anaerober (bortset fra B. fragilis).

Azithromycin er bedre end andre makrolider i aktivitet mod H.influenzae og clarithromycin - mod H.pylori og atypiske mykobakterier (M.avium, etc.). Virkningen af ​​clarithromycin på H.influenzae og en række andre patogener forøges af dets aktive metabolitten, 14-hydroxylaritromycin. Spiramycin, azithromycin og roxithromycin er aktive mod nogle protozoer (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Mikroorganismer af familien Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. og Acinetobacter spp. besidder naturlig modstand overfor alle makrolider.

Farmakokinetik

Absorptionen af ​​makrolider i mave-tarmkanalen afhænger af typen af ​​lægemiddel, doseringsformen og tilstedeværelsen af ​​mad. Fødevarer reducerer biotilgængeligheden af ​​erythromycin, i mindre grad roxithromycin, azithromycin og midecamycin, har næsten ingen virkning på biotilgængeligheden af ​​clarithromycin, spiramycin og josamycin.

Macrolider er vævsantibiotika, da deres serumkoncentrationer er signifikant lavere end vævets indhold og varierer med forskellige lægemidler. De højeste serumkoncentrationer observeres i roxithromycin, den laveste - i azithromycin.

Makrolider binder i varierende grad til plasmaproteiner. Den højeste binding til plasmaproteiner ses i roxithromycin (mere end 90%), den laveste - i spiramycin (mindre end 20%). De er godt fordelt i kroppen og skaber høje koncentrationer i forskellige væv og organer (herunder prostatakirtlen), især under betændelse. Samtidig trænger macrolider ind i cellerne og skaber høje intracellulære koncentrationer. De passerer dårligt gennem BBB og den hæmatoftaliske barriere. Pass gennem moderkagen og kom ind i modermælken.

Macrolider metaboliseres i leveren med deltagelse af det mikrosomale system af cytokrom P-450, metabolitterne udskilles hovedsageligt med galde. Et af metabolitterne af clarithromycin har antimikrobielle aktiviteter. Metabolitter udskilles hovedsageligt med gal, udskillelse af nyrerne er 5-10%. Halveringstiden for lægemidler varierer fra 1 time (midecamycin) til 55 timer (azithromycin). Ved nyresvigt i de fleste makrolider (undtagen clarithromycin og roxithromycin) ændres denne parameter ikke. Med levercirrhose er en signifikant stigning i halveringstiden for erythromycin og josamycin mulig.

Uønskede reaktioner

Macrolider er en af ​​de sikreste grupper af ILA. HP er generelt sjældent.

Mave-tarmkanalen: smerte eller ubehag i maven, kvalme, opkastning, diarré (erythromycin forårsager dem oftest, har en prokinetisk virkning, mindst af alt - spiramycin og josamycin).

Lever: forbigående forøgelse af transaminaseaktivitet, cholestatisk hepatitis, som kan manifestere som gulsot, feber, generel utilpashed, svaghed, mavesmerter, kvalme, opkastning (ofte med erythromycin og clarithromycin, meget sjældent med spiramycin og josamycin).

CNS: hovedpine, svimmelhed, høretab (sjældent med / i indførelsen af ​​store doser erythromycin eller clarithromycin).

Hjerte: Langvarigt QT-interval på et elektrokardiogram (sjældent).

Lokale reaktioner: flebitis og tromboflebitis med / i introduktionen forårsaget af lokal irriterende virkning (makrolider kan ikke indtastes i koncentreret form og strøm, de indføres kun ved langsom infusion).

Allergiske reaktioner (udslæt, urticaria, etc.) er meget sjældne.

vidnesbyrd

VDP infektioner: streptokok tonsillopharyngitis, akut bihulebetændelse, CCA hos børn (azithromycin).

PDP infektioner: Forværring af kronisk bronkitis, lokalt erhvervet lungebetændelse (herunder atypisk).

Difteri (erythromycin i kombination med anti-difteri serum).

STI'er: chlamydia, syfilis (undtagen neurosyphilis), chancroid, veneral lymfogranulom.

Alvorlig acne (erythromycin, azithromycin).

Campylobacter gastroenteritis (erythromycin).

Udryddelse af H. pylori i mavesår og duodenalsår (clarithromycin i kombination med amoxicillin, metronidazol og antisekretoriske lægemidler).

Forebyggelse og behandling af mykobakterier forårsaget af M.avium hos AIDS-patienter (clarithromycin, azithromycin).

forebyggelse af kighoste hos mennesker udsat for patienter (erythromycin);

sanitet af bærere af meningococcus (spiramycin);

året rundt forebyggelse af reumatisme med penicillinallergi (erythromycin);

endokarditisforebyggelse i tandpleje (azithromycin, clarithromycin);

tarmdekontaminering inden tyktarmkirurgi (erythromycin i kombination med kanamycin).

Kontraindikationer

Allergisk reaktion på makrolider.

Graviditet (clarithromycin, midekamitsin, roksitromitsin).

Amning (josamycin, clarithromycin, midekamitsin, roxithromycin, spiramycin).

advarsler

Graviditet. Der er tegn på uønskede virkninger af clarithromycin på fosteret. Oplysninger, der viser sikkerheden af ​​roxithromycin og midecamycin til fosteret, er ikke tilgængelige, så de bør heller ikke ordineres under graviditet. Erythromycin, josamycin og spiramycin har ingen negativ effekt på fosteret og kan gives til gravide kvinder. Azitromycin anvendes under graviditet i tilfælde af nødsituation.

Amning. De fleste makrolider trænger ind i modermælken (azithromycindata er ikke tilgængelige). Sikkerhedsoplysninger for ammende barn er kun tilgængelige for erythromycin. Brug af andre makrolider til kvinder, der ammer bør om muligt undgås.

Pediatrics. Sikkerheden af ​​clarithromycin hos børn under 6 måneder er ikke blevet fastslået. Halveringstiden for roxithromycin hos børn kan stige op til 20 timer.

Geriatri. Der er ingen begrænsninger for brugen af ​​macrolider hos ældre, men det er nødvendigt at tage hensyn til mulige aldersrelaterede ændringer i leverfunktionen samt en øget risiko for høretab, når der anvendes erythromycin.

Forringet nyrefunktion. Med et fald i kreatininclearance på mindre end 30 ml / min kan halveringstiden for clarithromycin øges til 20 timer og dets aktive metabolitten til 40 timer. Halveringstiden for roxithromycin kan stige til 15 timer med et fald i kreatininclearance til 10 ml / min. I sådanne situationer kan det være nødvendigt at justere doseringsregimen for disse makrolider.

Leverdysfunktion. Ved alvorlige leversygdomme skal makrolider anvendes med forsigtighed, da halveringstiden kan stige, og risikoen for hepatotoksicitet øges, især med lægemidler som erythromycin og josamycin.

Hjertesygdom. Brug forsigtigt, når QT-intervallet forlænges på et elektrokardiogram.

Drug interaktioner

De fleste af interaktionerne med makrolider er baseret på deres hæmning af cytokrom P-450 i leveren. Ifølge sværhedsgraden af ​​dets hæmning kan makrolider fordeles i følgende rækkefølge: clarithromycin> erythromycin> josamycin = midecamycin> roxithromycin> azithromycin> spiramycin. Macrolider hæmmer stofskiftet og øger koncentrationen af ​​indirekte antikoagulantia i blodet, theophyllin, carbamazepin, valproinsyre, disopyramid, ergotlægemidler, cyclosporin, hvilket øger risikoen for at udvikle HP, der er karakteristisk for disse lægemidler, og kan kræve korrektion af deres doseringsregime. Det anbefales ikke at kombinere makrolider (undtagen spiramycin) med terfenadin, astemizol og cisaprid på grund af risikoen for at udvikle svære hjerterytmeforstyrrelser som følge af forlængelse af QT-intervallet.

Macrolider kan øge biotilgængeligheden af ​​digoxin, når det administreres ved at svække dets inaktivering af tarmmikrofloraen.

Antacida reducerer absorptionen af ​​makrolider, især azithromycin, i mave-tarmkanalen.

Rifampicin forstærker metabolisme af makrolider i leveren og sænker deres koncentration i blodet.

Macrolider bør ikke kombineres med lincosamider på grund af den tilsvarende virkningsmekanisme og mulig konkurrence.

Erythromycin, især når / i introduktionen kan øge absorptionen af ​​alkohol i fordøjelseskanalen og øge koncentrationen i blodet.

Patientinformation

De fleste makrolider bør indtages 1 time før eller 2 timer efter et måltid, og kun clarithromycin, spiramycin og josamycin kan tages uanset måltid.

Erythromycin bør tages med et fuldt glas vand.

Flydende doseringsformer til indtagelse udarbejder og tager i overensstemmelse med vedlagte anvisninger.

Overhold regelmæssigt og behandlingsregimen under hele behandlingsforløbet, ikke spring dosen og tag det med jævne mellemrum. Hvis du savner en dosis, tag det så hurtigt som muligt. Tag ikke hvis det er næsten tid at tage den næste dosis; fordamp ikke dosis. At modstå varigheden af ​​terapi, især for streptokokinfektioner.

Brug ikke lægemidler, der er udløbet.

Rådfør dig med en læge, hvis forbedring ikke finder sted inden for få dage, eller hvis der opstår nye symptomer.

Tag ikke makrolider med antacida.

Drikk ikke alkohol under behandling med erythromycin.

Liste over makrolidantibiotika: Det nyeste middel til at bekæmpe infektioner

Artiklen indeholder en liste over makrolidantibiotika, som er kendt for at hjælpe patienten til at føle sig mere selvsikker, når han står over for behovet for at tage dem. Denne artikel vil give en generel beskrivelse af makrolider, liste de vigtigste repræsentanter for denne gruppe af stoffer, og også give generelle anbefalinger for at tage antibiotika.

Macrolide Oversigt

Antibiotika er en bred klasse af syntetiske eller naturlige produkter, der kan undertrykke den vitale aktivitet af bakterier i menneskekroppen. Hovedvirkningen af ​​deres virkningsmekanisme ligger netop i ødelæggelsen af ​​bakterielle infektioner, men der er også antibiotika, der virker effektivt mod svampe, vira, helminths og endog mod tumorer.

Listen over stoffer, der er antibiotika, er meget bred. Stoffer har forskellig struktur og egenskaber, og har også flere generationer. Opdagelsen af ​​makrolidantibiotika betragtes som en af ​​de nyeste præstationer af medicin inden for bekæmpelse af bakterielle infektioner.

Macrolider er kemikalier, der i de fleste tilfælde har antibiotiske egenskaber. Gruppen af ​​makrolider har en kompleks cyklisk struktur, som er en polynomisk ring med vedhæftede carbonrester.

Narkotika i denne gruppe har et bredt spektrum af handlinger - de har en overvejende bakteriostatisk virkning på gram-positive cocci og intracellulære parasitære mikroorganismer. Virkningsmekanismen af ​​lægemidler i denne gruppe er at suspendere syntesen af ​​ribosomale proteiner, som følge af hvilke bakterier mister deres evne til at reproducere og ødelægges af det menneskelige immunsystems naturlige mekanismer.

Macrolider betragtes som antibiotika i den nye generation. Deres anvendelse, underkastet følsomheden af ​​stammerne, foretrækkes, da Makrolid antibiotika har flere væsentlige fordele på andre måder:

  • et bredt spektrum af handlinger, der tillader anvendelse af et enkelt lægemiddel til kombinerede infektioner;
  • lav toksicitet for patienten, på grund af hvilken lægemidlet kan anvendes selv hos svækkede patienter;
  • høje koncentrationer i vævene, så du kan vælge en lavere dosis for at opnå den ønskede effekt.

Derudover er det faktum, at makrolider er antibiotika i den nye generation, en fordel for denne gruppe af stoffer, fordi størstedelen af ​​bakteriestammer har fået modstand over for dem i årenes løb, da de gamle generationer af antibiotika er blevet anvendt, mens makroliderne i de fleste tilfælde er effektive.

Typer af stoffer og deres effektivitet

Alle makrolider kan klassificeres på grundlag af forskellige tegn. Først og fremmest har denne gruppe af stoffer 3 generationer, og ketolider adskilles separat fra dem. Alle disse grupper af stoffer er forskellige i strukturen af ​​den kemiske struktur og nogle af deres egenskaber.

Derudover kan makrolider klassificeres efter oprindelse. At skelne mellem stoffer fremstillet af naturlige og syntetiske ingredienser. Ifølge handlingsvarigheden skelnes mellem stoffer med kort, mellemlang og lang sigt.

De vigtigste makrolid kontrolmål er gram-positive stafylokokker og streptokokker. De mest almindelige patogener, som et makrolidantibiotikum er ordineret til, er nogle stammer af tuberkulose, kighoste, hæmofil infektion, chlamydia infektion mv.

De ekstra fordele ved lægemidlet, ud over dem, der allerede er udtalt, omfatter fraværet af bivirkninger på fordøjelsessystemet. Absorptionen af ​​disse stoffer fra mavetarmkanalen er mere end 75%. Desuden er makrolidantibiotikumet i stand til at pege på infektionskilden, der overføres til det med transport af hvide blodlegemer.

En anden kendsgerning relateret til fordelene ved makrolidgruppen er en lang halveringstid, hvilket giver mulighed for en lang pause mellem at tage pillerne. Sammen med god absorberbarhed fra mave-tarmkanalen gør dette den orale mulighed for at anvende den mest optimale og bekvemme for patienten.

Kontraindikationer og bivirkninger

På grund af det faktum, at makrolider er de mindst toksiske af alle antibiotiske grupper, er der meget få kontraindikationer og bivirkninger for dem. Almindelige bivirkninger som diarré, anafylaktiske reaktioner, fotosensibilisering og en negativ effekt på nervesystemet er ikke typiske for dem.

Imidlertid bør gravide kvinder samt mødre under amning og børn under 6 måneder afholde sig fra at tage stoffet. Derudover anbefales det ikke at bruge lægemidler til patienter, der har lever- eller nyresvigt.

I tilfælde af overdosering og tilfælde af ukontrolleret brug af stoffet kan toksiske virkninger som hovedpine, høretab, kvalme, opkastning, opstå diarré. Hudreaktioner som kløe eller urticaria kan forekomme.

erythromycin

Erythromycin henviser til præparater afledt af naturlige ingredienser. Det fås i forskellige doseringsformer: Pulver til injektion, tabletter, rektal suppositorie. I visse tilfælde er brugen tilladt selv i tilfælde af graviditet, men behandlingen skal være underlagt en læge. Brug af Erythromycin på nyfødte patienter er farlig, da kan føre til udvikling af gastrointestinale abnormiteter.

roxithromycin

Roxithromycin er et semisyntetisk lægemiddel, der fremstilles i form af tabletter. Det har en højere procentdel af biotilgængelighed, som ikke afhænger af fødeindtagelse i mavetarmkanalen. Desuden opretholder lægemidlet sin koncentration i væv meget længere, det tolereres meget bedre af patienterne og har ingen interaktion med andre antibiotika, hvilket kan forårsage toksiske eller allergiske reaktioner.

clarithromycin

Som det forrige lægemiddel refererer det til halvsyntetiske antibiotika. Det kan introduceres i kroppen både mundtligt og ved injektion. Lægemidlet har en høj biotilgængelighed og anvendes ofte i kampen mod atypiske infektioner. Ikke relevant til behandling af gravide og ammende kvinder samt nyfødte.

Udnævnelser til brug af Clarithromycin er meget bred - det kan både bruges til behandling af luftvejsinfektioner og til behandling af mavesår og tarmsår, abscesser og koger i huden samt chlamydial infektion. Der kan være meget sjældne bivirkninger, herunder reaktioner i nervesystemet - mareridt, hovedpine, svimmelhed osv.

azithromycin

Azithromycin henviser til halvsyntetiske azalider. Den mest berømte repræsentant for det farmaceutiske marked, udgivet på grundlag af dette lægemiddel - Sumamed. Lægemidlet er tilgængeligt i mange forskellige lægemiddelformer - tabletter, sirupper, pulvere, kapsler samt pulver til injektion.

Azithromycin anses for optimal til behandling af mange luftvejssygdomme, fordi har en højere biotilgængelighed sammenlignet med for eksempel erythromycin, i mindre grad afhænger af måltider. Den største fordel ved dette værktøj er, at den har en vis immunmodulerende effekt og har en beskyttende virkning selv engang efter behandlingens afslutning.

spiramycin

Spiramycin blev isoleret fra naturlige komponenter (affald fra en bakteriel kultur). Det er almindeligt anvendt i praksis af otolaryngology, fordi effektiv mod resistente former for lungebetændelse. Derudover er den effektiv til behandling af meningitis, gigt, arthritis, urinvejsinfektioner.

Det kan også bruges til at behandle gravide, men amning under behandling er bedre at stoppe. Tilgængelig i form af orale former samt pulvere til intravenøs infusion. Bivirkninger under brug af lægemidlet blev optaget ekstremt sjældent, men blandt de anførte hududslæt forekom kvalme, opkastning.

Midecamycin (Macropen)

Ligesom dets forgænger er et stof af naturlig oprindelse. Udpeget til at bekæmpe respiratoriske infektioner, infektioner i huden, såvel som urinvejen og mave-tarmkanalen. Fås i form af tabletter, færdige suspensioner, samt pulver til deres fremstilling. Bruges til at behandle børn fra 2 måneder, absorberes godt, hurtigt og i lang tid når effektiv koncentration.

telithromycin

Telithromycin er den eneste repræsentant for ketolider, opnået ved en halvsyntetisk metode. Det adskiller sig i sin kemiske struktur fra alle andre makrolider. Lægemidlet bruges til at behandle infektioner i det øvre luftveje - lungebetændelse, bronkitis, faryngitis, tonsillitis osv. På grund af det faktum, at lægemidlet er undersøgt i mindre grad, er det ikke ordineret til børn under 12 år, gravide og ammende kvinder.

Derudover er telithromycin kontraindiceret til patienter med alvorlige patologier i lever, nyrer og hjerte, såvel som patienter, der lider af intolerance over for galactose eller laktasemangel.

Anbefalinger til medicin

Antibiotika er en gruppe af lægemidler, der kræver en ansvarlig tilgang til dets anvendelse. På trods af at makrolider er de sikreste af dem, kan de stadig have giftige virkninger på kroppen, mens de ignorerer reglerne for deres administration.

Den største fare for at anvende antibiotika ligger i bakteriens hurtige tilpasningsevne. Ukontrolleret indtagelse af stoffer fører til dannelsen af ​​resistente stammer, der hurtigt spredes fra kroppen af ​​en patient ned til epidemiens omfang. Derfor er det så vigtigt, at et antibiotikum foreskrives af en professionel.

Hertil kommer, uanset hvor bredt spektrene af hvert enkelt stof er, kan ingen antibiotika dække alle mulige bakterier. Derfor, før du begynder at tage medicin, er det nødvendigt at gennemgå test for at identificere et bestemt patogen. Brugen af ​​det forkerte antibiotikum er ikke kun meningsløst, men også farligt.

Når du tager antibiotika, er det vigtigt at følge instruktionerne knyttet til lægemidlet. Nogle af stofferne er følsomme for konsistens med hensyn til fødeindtagelse - det påvirker hvordan de absorberes og akkumulerer koncentration i kroppen, hvilket igen er afgørende for deres effektivitet.

Det er også vigtigt at observere varigheden af ​​lægemiddelindtaget, som bestemmes af lægen baseret på testen og sværhedsgraden af ​​infektionen. Antibiotikumets utilstrækkelige varighed kan føre til dannelse af superinfektion, hvilket er meget sværere at behandle og kan danne en ny, lægemiddelresistent stamme.

Antibiotika, selv de sikreste af dem, har en negativ effekt på elimineringsorganerne - leveren og nyrerne. Derfor er det meget bedre for patienten på tidspunktet for behandlingen at overholde kosten.

Det er bedre at udelukke fra kosten, rødt kød, fedtholdige og krydrede fødevarer - disse produkter beskadiger slimhinden, forstyrrer absorptionen af ​​lægemidlet og lægger desuden i leveren. Selvfølgelig er det på tidspunktet for behandlingen forbudt at drikke alkohol.

Således er gruppen af ​​makrolider et af de sikreste og mest effektive midler til at kontrollere bakterielle infektioner, men dette fjerner ikke ansvaret for deres anvendelse hverken fra lægen eller patienten.

Makrolidantibiotika: Navne og virkninger af stoffer

En gruppe af lægemidler, hvis struktur er baseret på en makrocyklisk lactonring med 14 eller 16 medlemmer, kaldes makrolidantibiotika. De tilhører polyketider af naturlig oprindelse. Deres brug hjælper med at stoppe væksten og udviklingen af ​​skadelige bakterier.

Virkningsmekanismen for makrolider

Gruppen af ​​makrolider omfatter azalider (15-ledige stoffer) og ketolider (14-ledige lægemidler), nominelt den immunosuppressive tacrolimus (23-leddet). Den antimikrobielle virkning af midler er forbundet med svækket proteinsyntese på ribbenomerne i den mikrobielle celle. Terapeutiske doser af lægemidler har en bakteriostatisk virkning, i høje koncentrationer virker bakteriedræbende på kropshoste, difteri, pneumokokker.

Macrolider er effektive mod gram-positive cocci, har immunmodulerende og anti-inflammatorisk aktivitet.

Macrolider er præget af høje koncentrationer i væv (højere end i blodplasma), fraværet af krydsallergi med beta-lactam. De virker på streptokokker, mycoplasmer, stafylokokker, chlamydia, legionella, capmillobakterier. Enterobakterier, pseudomonader, acinetobakterier er resistente over for midler. Indikationer for brug af antibiotika er:

  • tonsillopharyngitis, akut bihulebetændelse;
  • forværring af kronisk bronkitis, fællesskabskøbt atypisk lungebetændelse;
  • kikhoste
  • chlamydia, syfilis;
  • periodontitis, periostitis.

Macrolider anvendes med forsigtighed i svære leversygdomme. Kontraindikationer til deres anvendelse er intolerance over for komponenterne i sammensætningen, graviditeten, laktationen. Eventuelle bivirkninger er angivet i instruktionerne:

  • hepatitis, gulsot;
  • feber, generel utilpashed
  • nedsat hørelse
  • thrombophlebitis, flebitis;
  • allergier, udslæt, urticaria.

klassifikation

Antibiotika af en række makrolider opdeles i henhold til fremstillingsmetoden til naturlige og syntetiske, i henhold til den kemiske struktur i 14-, 15- og 16-ledede, langs generationerne i den første, anden og tredje, i henhold til varigheden af ​​deres virkning, ind i den hurtige og langvarige. Hovedklassificering:

Sikkerhed af makrolidantibiotika: En kritisk analyse

Udgivet i tidsskriftet:
"KLINISK LÆGEMIDDEL", 2012, № 3, s. 23-30

AI Sinopalnikov 1, I.V. Andreeva 2, O.U. Stetsyuk 2
1 Russisk Medicinsk Akademi for Postgraduate Education, Moskva; 2 Forskningsinstitut for Antimikrobiell Terapi Smolensk Statens Medicinsk Akademi for Ruslands Ministerium for Sundhed og Social Udvikling

Sikkerheden af ​​Macrolide Antibiotika: Kritisk Analyse

A.I.Sinopal'nikov, I.VAndreeva, O.U.Stetsuyk
Russisk Medicinsk Akademi for Postgraduate Education; Research Institute of Antimicrobial Therapy, Smolensk State Medical Academy

Makrolidantibiotika er en af ​​de sikreste grupper af antimikrobielle midler og tolereres godt af patienterne. Ved anvendelsen makrolider ingen tilfælde hemato- og nefrotoksicitet, og udvikling hondro- arthropatier, toksiske virkninger på centralnervesystemet, lysfølsomhed, og en række bivirkninger forbundet med andre klasser af antibiotika, især anafylaktiske reaktioner, alvorlige toksiske og allergiske syndromer og antibiotika -associeret diarré, ekstremt sjælden. De uønskede medicinske reaktioner af makrolider, der er beskrevet i denne undersøgelse, er i overvejende grad af ændringer i funktionen af ​​forskellige organer og systemer, reversible og stopper efter afslutningen af ​​behandlingen med makrolider. Den gunstige sikkerhedsprofil gør det muligt at ordinere makrolider til behandling af forskellige infektioner hos ambulante og indlagte patienter, herunder børn, gravide kvinder, ældre patienter og patienter med comorbiditeter.

Nøgleord: makrolid antibiotika, uønskede lægemiddelreaktioner, tolerabilitet.

Makrolidantibiotika er en sikreste gruppe af antimikrobielle lægemidler, der tolereres godt af patienterne. De har ingen hæmato-, nefro- eller cerebrotoksisk virkning, forårsager ikke kondom eller artropati, og de kan heller ikke påvirke fotosensibiliseringssystemet. Andre typer af antibiotika, såsom anafylaktiske reaktioner, alvorlige toksikallergiske syndromer og diarré. De mest skadelige virkninger af makrolider, der er beskrevet i denne undersøgelse, er dem, der afbrydes af behandlingen. Det er en tommelfingerregel for børn, der er gravide kvinder.

Nøgleord: makrolid antibiotika, bivirkninger, tolerabilitet

Makrolidantibiotika i mere end 50 år anvendes i vid udstrækning i klinisk praksis. Den første repræsentant for denne klasse, erythromycin, blev opdaget allerede i 1952, men selv i dag mister macrolider ikke deres betydning i behandlingen af ​​infektionssygdomme. Dette skyldes på den ene side den fortsatte høje effektivitet af makrolider i behandlingen af ​​fælles samfundsbebyrte bakterieinfektioner. På den anden side er makrolider en af ​​de sikreste grupper af antimikrobielle lægemidler (AMP) tilgængelige for læger, og dette bekræftes af talrige kliniske undersøgelser og mange års erfaring med at anvende denne gruppe af AMP i klinisk praksis [1].

Macrolid klassificering og egenskaber af individuelle grupper

Ifølge den kemiske struktur er makrolider opdelt i 14-, 15- og 16-ledige og ifølge produktionsmetoden - i naturlig og semisyntetisk (tabel 1). Kendskab til makrolidklassificering er ikke kun vigtig for specialister inden for antimikrobiell terapi, men også for praktiserende læger, da en række sikkerhedsrelevante egenskaber ved makrolider, såsom farmakokinetiske parametre, potentielle lægemiddelinteraktioner, risikoen for uønskede lægemiddelreaktioner (HLR), i et vist omfang på grund af molekylets kemiske struktur. For eksempel har 14-ledige makrolider (især erythromycin) en stimulerende virkning på bevægelsen i mave-tarmkanalen (GIT), hvilket kan føre til dyspeptiske lidelser; i 15- og 16-ledede lægemidler er denne virkning langt mindre udtalt.

Tabel 1. Macrolid-klassificering

NLR, der skyldes brug af makrolider, er i overvejende flertal tilfælde funktionelle forandringer hos forskellige organer og systemer mod baggrunden for behandling, som er reversible og stopper efter afslutningen af ​​behandlingen med makrolider (tabel 2) [2].

Tabel 2. Den vigtigste NLR og virkningen på forskellige organer og systemer, observeret ved anvendelse af makrolider hos mennesker [2, som ændret].

Irreversible anatomiske og funktionelle ændringer, det vil sige manifestationer af sand toksicitet, bag baggrunden for anvendelsen af ​​makrolider er yderst sjældne [2].

Det skal bemærkes signifikante forskelle i både NLR's hyppighed og struktur, som skyldes brugen af ​​forskellige makrolider: NLR-frekvensen varierer fra 2 til 17% afhængigt af det anvendte lægemiddel og er normalt direkte afhængig af dosen af ​​makrolid [2].

Allergiske reaktioner

Forskningsresultater tyder på, at makrolider er den mindst anafylaktogene gruppe af antibiotika [3, 4]. Det skal bemærkes, at allergiske reaktioner ved brug af makrolider er meget sjældne [5]. Ifølge en omfattende undersøgelse, hvor 1893 patienter deltog, var hyppigheden af ​​allergiske reaktioner ved behandling af AMP maksimal med penicillin (15,6%) og sulfonamider (7,3%) [6]. Erythromycin, clarithromycin, azithromycin forårsagede allergiske reaktioner hos henholdsvis 2, 0,3% og 0,1% af patienterne. Allergiske reaktioner på makrolider manifesterer sædvanligvis som urticaria og makulopapulært exanthema [5]. Isolerede tilfælde af anafylaksi med brug af erythromycin er blevet beskrevet [7]. Data om krydsallergi over for flere makrolider mangler.

Forstyrrelser i mave-tarmkanalen

Forstyrrelser i mave-tarmkanalen (mavesmerter, kvalme, opkastning og / eller diarré) er de mest almindelige bivirkninger, der opstår under brug af makrolider [1]. Dyspeptiske lidelser ved anvendelse af makrolider er forbundet med stimulering af intestinalmotilitet på grund af aktiveringen af ​​motilinreceptorer, som forekommer hos et betydeligt antal patienter, når der anvendes erythromycin [8]. "Nye" makrolider, såsom azithromycin og clarithromycin, er karakteriseret ved signifikant bedre tolerabilitet, hvilket er forbundet med en mindre udpræget prokinetic effekt [9, 10].

Nylige undersøgelser af azithromycin hos patienter med lokalt erhvervet lungebetændelse viste, at diarré og mavesmerter / ubehag var de mest almindelige bivirkninger [11-13]. Anvendelsen af ​​clarithromycin hos patienter med lokalt erhvervet lungebetændelse fra mave-tarmkanalen viste oftest opkastning, mavesmerter, diarré og smagsforstyrrelse [14-17]. Generelt er overtrædelser af mave-tarmkanalen den primære NLR ved anvendelsen af ​​azithromycin og clarithromycin, men er meget mindre almindelige end i behandlingen med erythromycin [18-20].

Diarré er således en meget hyppig klage under makrolidbehandling, men det er normalt ikke farligt for patienten. Forekomsten af ​​sand antibiotika-associeret diarré (Clostridium difficile colitis), som er en alvorlig komplikation af antibiotikabehandling er beskrevet i ansøgningen af ​​de fleste UPS det imidlertid vist sig, at oftest betingelsen opstår ved anvendelsen ingibitorzaschischennyh aminopenicilliner, cephalosporiner, lincosamider og fluorquinoloner [21]. Macrolider som sådan NLR forårsager meget mindre.

Systemisk administration af erythromycin hos små børn kan føre til udvikling af NLR specifik for en given makrolid-pylorisk stenose hos den nyfødte [22-24]. Den største risiko for pylorisk stenose observeres, når der anvendes erythromycin i de første 2 uger af livet hos fuldtids- eller nærtidsfødte og i løbet af mere end 14 dage [24]. Litteraturen indeholder den eneste rapport om udvikling af pylorisk stenose, som krævede kirurgisk indgreb i to for tidlige spædbørn i en alder af 7 uger fra tripletter, der fik azithromycin i 5 dage til en infektion forårsaget af Bordetella pertussis [25]. Ifølge en undersøgelse om azithromycins effektivitet som lægemiddel til kemoprophylax efter eksponering efter kighoste hos 58 nyfødte, der fik azithromycin, blev der ikke rapporteret om tilfælde af pylorisk stenose [26].

kardiotoksicitet

En af de mest alvorlige manifestationer af kardiale lægemidler (PM) er forlængelsen af ​​intervallet QT og arytmier udvikling (fx snoningsorganet ventrikulær takykardi (torsade de pointes). Disse NAL kan udvikle ikke kun på baggrund af hjerte lægemidler (navnlig visse antiarytmika og β -blockere), men også i behandlingen af ​​lægemidler fra andre grupper, især med antibiotika [27].

Blandt AMP'er forårsager forlængelse af QT-intervallet og udvikling af arytmier oftest fluoroquinoloner, makrolider (erythromycin) og svampedræbende stoffer (især fluconazol og voriconazol) [28]. Ifølge rapporteringen om uønskede hændelser (AERS) blev fødevare- og lægemiddeladministrationen (FDA) for 5-årsperioden (fra januar 2004 til december 2008) registreret 374 tilfælde af vridning ventrikulær takykardi under behandling med ABT og mest ofte sådanne tilfælde optages ved brug levofloxacin (55), fluconazol (47), moxifloxacin (37) og voriconazol (17). det skal bemærkes, at snoningen af ​​ventrikulær takykardi kan udvikle sig på baggrund Prima Imidlertid opstår der oftest forlængelse af QT-intervallet, når fluoroquinoloner, erythromycin og clarithromycin anvendes [29].

I perioden 1970-1996 A FD registreret 346 tilfælde af hjertearytmi forbundet med brugen af ​​erythromycin, hvoraf 49 tilfælde har en livstruende arytmi (ventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi, den snoede, ventrikelflagren) og / eller døde [27]. I forsøg på rotter blev det mest udtalte arytmogene potentiale fundet i erythromycin og clarithromycin, i mindre grad i azithromycin og roxithromycin [30].

I 2010 blev resultaterne af meta-analyse offentliggjort, hvor 48 artikler indeholdende data om macrolidernes kardiotoksicitet blev analyseret (18 kliniske undersøgelser og 40 observationsbeskrivelser) [31]. Af alle tilfælde af kardiotoksicitet blev macrolider i 25 tilfælde anvendt som monoterapi og i 23 tilfælde i kombination med andre lægemidler. Baseret på de analyserede data viste det sig, at for alle makrolider er erythromycin den største risiko for forlængelse af QT-intervallet og udvikling af pirouette ventrikulær takykardi (21/48 tilfælde) efterfulgt af clarithromycin (12/48) og azithromipin (6/48). Risikofaktorer for udvikling af carditoxiske reaktioner ved brug af makrolider var alderdom, høje doser, genanvendelse af lægemidlet, tilstedeværelsen af ​​samtidige hjerte-kar-sygdomme og den kombinerede anvendelse af andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet [31].

Med hensyn til azithromycin, kan dens anvendelse også potentielt resultere i forlængelse af QT-intervallet og udvikling af arytmier, men med risiko for en sådan komplikationer behandling med azithromycin lavere end med andre makrolider (clarithromycin og erythromycin), fluorquinoloner og andre lægemidler.

I en prospektiv undersøgelse blev effekten af ​​azithromycin ved forlængelse af QT-intervallet undersøgt hos 47 patienter i alderen 19 til 77 år [32]. Azithromipin blev ordineret til behandling af erytem migrans i 5 dage (total dosis af lægemidlet 3 g). Patienterne før sygdomsudviklingen var praktisk taget sunde og fik ikke samtidig behandling med azithromycin. I alle undersøgelsesdeltagere blev der foretaget en elektrokardiografisk undersøgelse før behandling og 7 og 14 dage efter start af azithromycinbehandling. I alt 141 ECG blev analyseret. Sammenlignet med baseline data forårsagede azithromipin en minimal forlængelse af QT-intervallet - 6-13 ms 7-14 dage efter starten af ​​azithromycinbrug (med en gennemsnitlig baseline på 406 ms). Hos nogle patienter blev der observeret en forlængelse af QT-intervallet (overskridelse af den øvre grænse for normen på mere end 440 ms), som fortsatte efter behandlingen, men ingen patienter (med både normal og lang QT før behandling) udviklede arytmier [32].

Således viste denne undersøgelse, at anvendelse af et standardforløb af azithromycin kan øge QT-intervallet lidt uden at udvikle kliniske konsekvenser. I alt databasen af ​​National Library of Medicine Medline USA er der 6 beskeder på udviklingen af ​​arytmiske begivenheder monoterapi med azithromycin [33-37], et tilfælde af livstruende bradyarrhythmia optrådte på 9-måneder gamle baby efter en overdosis (forkert bestemmelsessted på en daglig dosis på 50 mg / kg) [38].

Det skal huskes, at næsten alle tilfælde af forlængelse af QT-intervallet i forbindelse med brugen af ​​AMP forekom hos patienter med flere risikofaktorer (lægemiddelinteraktioner med andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet, kvindelig køn, alderdom, samtidig hjertesygdom, genetisk prædisponering og elektrolytforstyrrelser) [29]. I denne henseende anbefales det, for at forebygge udvikling af kardiotoksicitet hos patienter med risikofaktorer, en omhyggelig tilgang til dosering af makrolider, om nødvendigt tidlig tilpasning af lægemiddeldosis, overvågning af EKG (i nogle tilfælde endda dagligt) og undgå samtidig administration af makrolider med andre lægemidler. QT interval [31].

Hypotoniske reaktioner

Det er blevet fastslået, at clarithromycin og erythromycin har evnen til at forstærke virkningen af ​​antihypertensive stoffer fra gruppen af ​​calciumkanalblokkere ved at hæmme CYP3A4 - P-450 isoenzym [39-40]. I denne forbindelse er problemet med at bestemme graden af ​​risiko for arteriel hypotension eller chok med behovet for yderligere hospitalsbehandling med samtidig udnævnelse af calciumkanalblokkere og makrolider meget relevant.

Under befolkningsgruppens tværsnitsundersøgelse, der blev gennemført fra 1. april 1994 til 31. marts 2009, blev resultaterne fra observation af patienter i alderen 66 år og ældre, der fik lægemidler fra gruppen af ​​calciumkanalblokkere, og som havde behov for behandling for klinisk signifikant hypotension, analyseret. eller chok på et hospital [41]. For hvert makrolidantibiotikum (erythromycin, clarithromycin eller azithromycin, der angiver varigheden af ​​behandlingen) bestemte forskerne risikoen for arteriel hypotension eller chok, når de blev anvendt sammen med en calciumkanalblokker.

Af 7100 patienter, der blev hospitaliseret på grund af arteriel hypotension, der blev udviklet, mens de tog calciumkanalblokkere, modtog 176 personer også makrolider. Hos patienter, der tager erythromycin, blev udviklingen af ​​arteriel hypotension oftest observeret (odds ratio - ELLER 5,8, 95% konfidensinterval - DI 2,3-15,0). Mere sjældent blev hypotension registreret hos patienter, der tog clarithromycin (OR 3,7,95% CI 2,3-6,1). Administrationen af ​​azithromycin, som ikke har evnen til at hæmme cytokrom P-450, når det administreres i fællesskab med en calciumkanalblokker, blev ikke ledsaget af en øget risiko for arteriel hypotension (OR 1,5, 95% CI 0,8-2,8).

Således kan den kombinerede anvendelse af calciumkanalblokkere med erythromycin eller clarithromycin hos patienter i den ældre aldersgruppe medføre en øget risiko for udvikling af hypotension eller chok med behovet for yderligere indlæggelsesbehandling. I den henseende skal en patient, der konstant får calciumkanalblokkere, kræve at foreskrive et makrolid, fortrinsvis gives azitromycin [31].

hepatotoxity

Macrolider kan klassificeres som sikre lægemidler, da deres hepatotoksiske potentiale, der hovedsagelig manifesteres ved udvikling af kolestatisk hepatitis, anslås til 3,6 tilfælde pr. 100.000 patienter. Egen hepatotoksicitet såvel som for det overvældende flertal af andre lægers stoffer er mere eller mindre karakteristisk for alle makrolider, og derfor kan deres anvendelse i høje doser og / eller langvarig brug være forbundet med risikoen for leverdysfunktion [42]. Afhængigt af evnen til at interagere med CYP3A4 kan alle makrolider opdeles i 3 grupper [43]:

  • stærke hæmmere af CYP3A4 (oleandomycin, erythromycin og clarithromycin);
  • lægemidler med en svagere virkning på CYP3A4 (midekamycin, josamycin og roxithromycin);
  • makrolider, der ikke påvirker aktiviteten af ​​CYP3A4 (azithromycin, spiramycin og dirithromycin).

Narkotika i den første gruppe metaboliseres i leveren med deltagelse af CYP3A4-enzymet med dannelsen af ​​reaktive nitrosoalkanformer, som binder til cytochrom P-450. Dannelsen af ​​den komplekse metabolit - enzymets aktive center fører til irreversibel inhibering af aktiviteten af ​​cytokrom P-450. Forberedelser af den anden gruppe danner komplekser i mindre grad, mens den tredje gruppe ikke danner komplekser med cytokrom P-450 overhovedet. Risikoen for hepatotoksisk virkning som følge af dannelsen af ​​reaktive metabolitter og lægemiddelinteraktioner anses for at være den højeste for erythromycin og ekstremt lille for azithromycin, spiramycin og dirithromycin [42].

Forskellige erythromycinestere har varierende grad af hepatotoksicitet. Erythromycin ethylsuccinat påvirker leverfunktionen i størst mulig grad, så er estolat -> stearat -> propionat fulgt i faldende rækkefølge [44, 45]. Ifølge undersøgelser blev en stigning i leverenzymer observeret hos 15% af patienterne, der fik erythromycin i mere end 2 uger og hepatitis i 2% [46, 47]. Analyse af spontane indberetninger af bivirkninger fra hele verden på grundlag af WHO lægemiddelovervågningsdatabase viste, at erythromycin sammen med ceftriaxon og minocyclin blandt de 15 stoffer oftest forbundet med hepatotoksicitet hos børn og unge under 18 år [48]. Hyppigheden af ​​udviklingen af ​​leverskader i leveren (BOB) med brug af erythromycin er 3,6 tilfælde pr. 100.000 receptioner [44, 49]. Prognosen for BIR forårsaget af erythromycin er generelt gunstig, og dødelige tilfælde er yderst sjældne [50, 51].

Der er færre data om clarithromycins hepatotoksicitet, men offentliggjorte observationer tyder på, at den har en lignende hepatotoksicitetsprofil for erythromycin og synes at være forbundet med en lignende risiko for udvikling af LPP [52, 53]. Navnlig i en britisk befolkningsundersøgelse var det justerede forhold mellem chancerne for udvikling af hepatotoksiske reaktioner ved brug af clarithromycin endog lidt højere end for erythromycin - 6,1 versus 5,3 [54]. Ved beregning af hyppigheden af ​​udvikling af hepatotoksiske reaktioner ved anvendelse af clarithromycin var dette tal 3,8 pr. 100.000 recept (for erythromycin - 3,6 pr. 100.000) [44]. Litteraturen beskriver isolerede tilfælde af fulminant leversvigt, herunder dødelig [52, 53, 55, 56] samt dødsfald på grund af progressiv cholestatisk leversygdom i en 59-årig diabetiske patienter med kronisk nyresvigt, som har modtaget en kort behandlingsforløb clarithromycin (1 g pr. dag i 3 dage) [57]. Da clarithromycin, som erythromycin, er en hæmmer af CYP3A4, kan risikoen for at udvikle hepatotoksiske reaktioner stige betydeligt på grund af lægemiddelinteraktioner og samtidig leversygdomme [56].

Et andet godt undersøgt makrolid med hensyn til sikkerhed er azithromycin. Azithromycin er den mest foreskrevne AMP i verden; Så ifølge IMS Health alene i USA alene i 2009 blev 53,8 millioner recepter for azithromycin udskrevet, og ved antallet af recepter tog dette lægemiddel femte plads blandt alle stoffer [58].

Med sin kemiske struktur er azithromycin et azalid (15-leddet makrolid) og har flere fordele i forhold til andre makrolider, herunder i form af potentiel hepatotoksicitet. Bortset fra mindre metabolisme og ubetydelig risiko for lægemiddelinteraktioner, og den er forbundet med en signifikant lavere kurs (kumulativ) dosis af azithromycin i forhold til andre makrolider, som at øge dosis øger risikoen for hepatotoksicitetsmodeller manifestationer (tabel. 3) [59].

Tabel 3. Kursdoser af forskellige makrolider til behandling af luftvejsinfektioner hos voksne

Det lave potentiale for azithromycin hepatotoksicitet bekræftes af resultaterne af farmakoepidemiologiske undersøgelser. Gennemsynsartikel af S. Y. Chang og T. Schiano [60] præsenterer data fra prospektive og retrospektive undersøgelser afsat til undersøgelse af lægemidlets hepatotoksicitet, når de anvendes i almen læge. Ingen af ​​undersøgelserne afslørede en enkelt tilfælde af leverskader forårsaget af azithromycin. Ved søgning i databasen fra US National Medical Library MEDLINE blev der fundet 4 publikationer, der beskriver tilfælde af reversibel intrahepatisk kolestase, når azithromycin blev taget af voksne patienter, hvoraf de fleste havde yderligere risikofaktorer (tabel 4) [61-64]. Hos børn er der kun beskrevet tilfælde af asymptomatisk forhøjelse af leverenzymer [65].

Tabel 4. Data om medicinske læsioner af leveren på baggrund af anvendelsen af ​​azithromycin

Databasen for AERS FDA-systemet, der modtager NLR-rapporter fra lægemiddelproducenter, medicinske og farmaceutiske arbejdstagere samt patienter, der modtager azithromycin i perioden 1. november 1991 til 19. juli 2000, har 24 tilfælde af lægemiddelfremkaldt leverskade (19 hos voksne og 5 hos børn), hvoraf i azitromycin i 5 tilfælde blev anvendt sammen med potentielt hepatotoksiske lægemidler (paracetamol eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler) [66]. Antallet af azithromycinudnævnelser oversteg 200 mio. I denne periode, hvorfor forekomsten af ​​alvorlige hepatotoksiske reaktioner var mindre end 0,01 tilfælde pr. 100.000 aftaler eller mindre end 1 tilfælde pr. 10 millioner).

Der er ingen rapporter i WHO-databasen (VigiBase) af alvorlig BIR hos børn og unge, der modtog azithromycin [48]. Det skal bemærkes, at analysen af ​​denne base afslørede kun 2 makrolider, hvis anvendelse var forbundet med hepatotoksicitet hos personer under 18 år, erythromycin og josamycin.

FDA 1-webstedet indeholder et dokument afsat til analysen af ​​bivirkninger registreret i post-marketingperioden, der opstod, da azithromycin blev anvendt til børn og unge ifølge AERS-data. I perioden fra 10. juni 2005 til 30. september 2009 modtog AERS rapporter om 3 tilfælde af alvorlig BIR hos børn, der fik azithromycin, hvoraf en krævede levertransplantation, men det var ikke muligt at bevise et årsagsforhold til at tage lægemidlet. en af ​​dem, da alle patienter havde andre faktorer, der kunne være årsag til BIR, herunder kronisk hjertesvigt, brugen af ​​andre lægemidler med en hepatotoksisk virkning og akut viral hepatitis.
1 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf

Andre makrolider er mindre undersøgt på grund af deres sjældne brug, men deres anvendelse beskriver også BIR, herunder alvorlige [67-73]. For eksempel er der rapporter om tilfælde af cholestase og cholestatisk hepatitis under behandling med josamycin [69-71], de tilfælde af akut hepatitis som en overfølsomhedsreaktion og cholestatisk hepatitis ved hjælp midecamycin [67, 68], samt tilfælde af cholestatisk hepatitis [72] og 4 tilfælde af moderat sværhedsgrad og alvorlig leverskade ved anvendelse af en kombination af spiramycin + metronidazol anvendt til behandling og forebyggelse af periodontal infektion (med 2 tilfælde af udvikling de blev standset uafhængigt, en patient blev ordineret terapi med glucocorticoider, og en anden patient havde brug for en levertransplantation på grund af udviklingen af ​​massiv levernekrose) [73].

Krænkelser i centralnervesystemet

Ved udnævnelsen af ​​AMP i ambulant praksis bør man være opmærksom på muligheden for udvikling af psykiske lidelser induceret af antibiotika. I 2002 blev der offentliggjort en fælles analyse af rapporter om psykiske lidelser (mani), mens man tog AMP, ifølge MEDLINE, WHO og FDA (USA) [74]. Blandt 21 offentliggjorte observationer var 13 forbundet med isoniazidbehandling, 6 med clarithromycin og i 1 tilfælde erythromycin og amoxicillin. Ifølge WHO udkom i alt 82 tilfælde 23 (27,6%) under behandling med clarithromycin, 12 (14,4%) med ciprofloxacin og 10 (12%) med ofloxacin. Yderligere 15 episoder blev rapporteret under behandling med cotrimoxazol, metronidazol og erythromycin. Ifølge FDA blev neuropsykiatriske lidelser oftest bemærket med administration af clarithromycin [74]. Rapporter af psykiske lidelser, der opstod under behandling med clarithromycin hos både børn og voksne, optrådte også efter 2002 [75-80]. Hidtil er der i MEDLINE ingen rapporter om psykiske lidelser under behandling med azithromycin.

Afhængigheden af ​​makrolidernes sikkerhedsprofil i løbet af behandlingsforløbet og dosis af lægemidlet

Tolerance over korte kurser af makrolidbehandling

Anvendelsen af ​​azithromycin hos voksne i behandlingen af ​​samfundsmæssige infektioner i en standarddosis på 1,5 g (500 mg pr. Dag i 3 på hinanden følgende dage) er karakteriseret ved god tolerance [81]. Ved vurderingen af ​​resultaterne af observation 3229 patienter, hvoraf 1616 blev fremstillet azithromycin og 1613 - standard tilstand terapi komparatorer (amoxicillin, amoxicillin / clavulanat, cefaclor, clarithromycin eller roxithromycin) forekomst af bivirkninger var 10,3% i azithromycin gruppe og 11,5% i gruppe af sammenligningsdroger.

Den gennemsnitlige varighed af NAL fra mave-tarmkanalen, samt den gennemsnitlige varighed af diarré var signifikant lavere i gruppen anvendelsen af ​​azithromycin i sammenligning med andre antibiotika (5,5 dage versus 6,0 dage, p = 0,0007, 3.4 dage versus 7,0 dag, p = 0,003). På baggrund af anvendelsen af ​​azithromycin krævede et signifikant mindre antal patienter ophør af behandling med AMP på grund af udviklingen af ​​HLR (6 vs. 34, p = 0,0001) [81].

I fase I, II og III i internationale kliniske undersøgelser udført hos voksne havde 3768 patienter kvalme (3,8%), diarré (3%), mavesmerter (1,9%) og hovedpine. smerte (1,7%) [20].

Roxithromycin tolereres generelt godt. Ifølge 17 multicenter-komparative og ikke-sammenlignende undersøgelser blev muligvis observerede bivirkninger forbundet med AMP hos 120 (4,1%) af 2917 patienter, som fik en standarddosis roxithromycin 150 mg 2 gange dagligt [82]. I 9 dobbeltblindede, placebokontrollerede studier blev roxithromycin sammenlignet med doxycyclin, erythromycinestolat, limecyclin og cefradin. Tolerancen af ​​roxithromycin var signifikant bedre end tolerancen af ​​doxycilin (4 studier) og erythromycinethylsuccinat (1 studie) [82].

Det skal bemærkes, at hyppigheden af ​​NLR fra mave-tarmkanalen på baggrund af azithromycinbrug er lavere end ved behandling med andre makrolider [1]. Anvendelsen af ​​en kort terapi regime betyder, at virkningerne af azithromycin på intestinal motilitet vil være kortere i varigheden end ved anvendelse af andre makrolider. Også klinisk erfaring viser, at denne type bivirkninger hurtigt ophører efter lægemiddeludtræden (normalt inden for 24 timer) [1].

Tolerance over lange kurser af makrolidbehandling

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie om effektiviteten af ​​langvarig brug af azithromycin i en dosis på 1,2 mg en gang om ugen for at forhindre MAS-infektion hos HIV-inficerede patienter med aids, blev opnået data om lægemidlets sikkerhed [83]. Den gennemsnitlige varighed af azithromycinbehandling var 400 dage, placebo - 340 dage. I løbet af undersøgelsen blev NLR hyppigst observeret hos patienter med gastrointestinal Således blev mindst en bivirkning fra mave-tarmkanalen, der betragtes som associeret med behandling med undersøgelsesmedicin, afbrudt hos 78,9% af patienterne i azithromycin-gruppen (n = 90) og hos 27,5% af patienterne i placebogruppen (n = 91). I azithromycinkoncernen blev der observeret diarré hos mindst 52,2% af patienterne, kvalme i 32,2% og mavesmerter i 26,7%, men det store flertal af HLR var mild eller moderat. opstod kun på dagen for indtagelse af stoffet, tolereret tilfredsstillende og førte ikke til behovet for for tidlig ophør af behandlingen. I azithromycin-gruppen blev 7 (8,2%) patienter og i placebogruppen 2 (2,3%) patienter trukket tilbage fra undersøgelsen på grund af udviklingen af ​​NLR (p = 0,14); Samtidig var den gennemsnitlige varighed af patientbehandling indtil eliminering 112 dage i azithromycinkoncernen [83]. Ændringer i laboratorieparametre, især en 5 gange stigning i aspartataminotransferasniveauet, blev observeret hos 4,8% af patienterne i azithromycin-gruppen og hos 2,4% af patienterne i placebogruppen og alaninaminotransferasen hos henholdsvis 5% og 0% af patienterne. Under undersøgelsen blev der registreret 3 tilfælde af høretab i azithromycin gruppen og 4 i placebogruppen; samtidig var der hos en patient i azithromycin gruppen og hos 4 patienter i placebogruppen objektive tegn på høretab under binaural audiometri [83].

Data om azithromycins gunstige sikkerhedsprofil blev bekræftet ved en meta-analyse af evalueringen af ​​langvarig (i 6 måneder) brug af lægemidlet hos patienter med cystisk fibrose (bivirkninger var sjældne, selv om anvendelsen af ​​azithromycin i en høj dosis 1 gang om ugen NLR fra siden af ​​mave-tarmkanalen oftere) [84] og hos patienter med alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom med hyppige eksacerbationer (azithromycin blev anvendt i en dosis på 500 mg 3 gange om ugen i 12 måneder viste de klinisk signifikante bivirkninger i løbet af behandlingen blev observeret [85].

Analyse af observationsresultaterne af 722 patienter, der fik klarithromycin profylaktisk, viste, at negative gastrointestinale virkninger forårsagede behandlingstop hos 21 (2,9%) patienter [86]. Efterfølgende resultater fra et placebokontrolleret studie viste, at profylaktisk brug af clarithromycin sammenlignet med placebo var forbundet med en lidt højere forekomst af smagsforstyrrelser [87].

Tolerance over for høje doser af makrolider

Til behandling af ikke-gonokok urethritis er en enkeltdosis azithromycin i en dosis på 1 g meget effektiv. Samtidig har brugen af ​​en højere dosis tendens til at øge hyppigheden af ​​HLR, men de fleste HLR er milde [88]. Patienter, der har fået klarithromycin i munden i høje doser, rapporterer ofte en udtalt metallisk smag. I en lille undersøgelse med 13 ældre patienter, der blev ordineret clarithromycin i en dosis på 1 g 2 gange dagligt til kronisk mykobakteriel infektion, rapporterede 12 patienter, at de havde sådan HLR [89]. Hertil kommer, at patienter i denne undersøgelse også konstaterede en høj forekomst af kvalme (92%), opkastning (54%), lidelser i centralnervesystemet (54%) og en stigning i leverenzymer (38%). De fleste (85%) patienter blev tvunget til at afbryde behandlingen med clarithromycin i de første 3 måneder af behandlingen på grund af de udtalte uønskede virkninger af behandlingen.

konklusion

Makrolidantibiotika er en af ​​de sikreste grupper af antimikrobielle midler og tolereres godt. Ved anvendelse af makrolider blev hæmopoietisk, nefrotoksicitet, udvikling af chondro- og artropati, toksiske virkninger på centralnervesystemet, fotosensibilisering og en række uønskede lægemiddelreaktioner, der var karakteristiske for andre klasser af antimikrobielle lægemidler, især anafylaktiske reaktioner, alvorlige toksisk-allergiske syndromer og antibiotika, ikke observeret. associeret diarré er yderst sjælden. Uønskede virkninger ved anvendelse af makrolider, der er beskrevet i denne undersøgelse, er i overvejende flertal tilfælde funktionelle ændringer hos forskellige organer og systemer, reversible og stop efter afslutningen af ​​behandlingen med makrolider. Den gunstige sikkerhedsprofil gør det muligt at ordinere makrolider til behandling af forskellige infektioner hos ambulante og indlagte patienter, herunder børn, gravide kvinder, ældre patienter og patienter med comorbiditeter.

Oplysninger om forfatterne:
Sinopalnikov Alexander Igorevich - Dr. med. videnskab, prof., hoved. afd. pulmonology; Andreeva Irina Veniaminovna - Cand. honning. Sciences, Assoc., Art. videnskabelig. et al. Olga Stetsyuk - Cand. honning. Videnskab, Art. videnskabelig. et al.